Nach vielen Jahren, in denen nur vereinzelte Fälle von Hautdiphtherie auftraten und fast drei Jahrzehnten ohne einen einzigen Fall einer respiratorischen Diphtherie, kam es im Jahr 2022 zum Auftreten vermehrter Diphtherie-Fälle durch Corynebacterium diphtheriae (C. diphtheriae). Dies betraf neben Österreich auch weitere Länder des EU/EWR-Raumes.

An der Nationale Referenzzentrale für Diphtherie – Labor wurde von allen Stämmen die Empfindlichkeit gegenüber Penicillin, Linezolid, Clindamycin, Rifampicin und Doxycyclin sowie bei einzelnen Stämmen zusätzlich gegenüber Amoxicillin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Ciprofloxacin, Vancomycin, Tetracyclin, Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin mittels E-Test (Biomerieux, Marcy-l’Étoile, Frankreich) ermittelt. Bis zur Vorveröffentlichung der klinischen Breakpoints des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Version 13.0 im Herbst 2022 existierten keine gültigen Spezies-spezifischen Breakpoints für C. diphtheriae und C. ulcerans. Aufgrund dessen erfolgte bis dahin die Interpretation gemäß den Empfehlungen des WHO Laboratory Manual 2021. Für Vancomycin, Clarithromycin und Azithromycin existieren weiterhin keine klinischen Breakpoints.

Zur besseren Übersicht der aktuellen Resistenzlage erfolgte retrospektiv eine Auswertung der Empfindlichkeit mit Interpretation gemäß den aktuell gültigen klinischen Breakpoints des EUCAST Version 13.0. Aufgrund der großen Bedeutung erfolgte die Analyse für alle Toxin-produzierenden C. diphtheriae-Isolate. Es konnte bei keinem der insgesamt 71 C. diphtheriae-Isolate eine phänotypische Resistenz gegenüber Penicillin festgestellt werden, alle Isolate zeigten eine Sensibilität bei erhöhter Exposition gemäß EUCAST. Auch in der phänotypischen Resistenztestung gegenüber Amoxicillin zeigten sich Isolate sensibel in Standarddosierung. Bei insgesamt sechs (8,5 %) Isolaten konnte eine phänotypische Resistenz gegenüber Erythromycin festgestellt werden. Hohe Resistenzraten konnten auch gegenüber Clindamycin (23,9 %), Doxycyclin (32,4 %), Tetracyclin (35,2 %), Ciprofloxacin (26,8 %) und Trimethoprim-Sulfamethoxazol (66,2 %) festgestellt werden.

Zur näheren Untersuchung und Eindämmung des Ausbruches wurde ein europaweites Konsortium gegründet, welchem auch die Nationale Referenzzentrale für Diphtherie – Labor angehört. Es fand eine Analyse aller Diphtherie-Fälle im Zeitraum vom 1. Januar bis 30. November 2022, welche in Zusammenhang mit Einrichtungen für Migrant:innen standen, statt. Die Analyse der genetischen Verwandtschaft und der Antibiotika-Empfindlichkeitstestungen zeigte ein gleichzeitiges Auftreten von drei unterschiedlichen Sequenztypen (ST377, ST384 und ST574) in mehreren Ländern mit stark verwandten Isolaten. Innerhalb des Sequenztyps ST377 trat zudem ein Subcluster auf, welcher ein besorgniserregendes antimikrobielles Resistenzprofil gegenüber First-Line-Antibiotika (Makrolide) aufwies, die bei der Behandlung von Diphtherie eingesetzt werden. Stämme dieses Subclusters konnten auch in Österreich identifiziert werden.

Eine weitere Überwachung der Resistenzlage, insbesondere der Makrolid-Resistenz, hat einen besonders hohen Stellenwert, um rasch mit geänderten Therapieempfehlungen auf eine Zunahme der Resistenz reagieren zu können.

Die Nationale Referenzzentrale für Gonokokken betreibt auf Basis eines Sentinel-Systems ein nationales Gonokokken-Überwachungssystem, in dessen Zentrum die Überwachung der antimikrobiellen Resistenz liegt. Damit ist die Referenzzentrale Teil des „European Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme“ (Euro-GASP).

Neisseria gonorrhoeae (N. gonorrhoeae) hat seit Einführung der antimikrobiellen Behandlung in den 1930er Jahren Resistenzen gegenüber allen zur Therapie eingesetzten Antibiotika-Klassen entwickelt. Multiresistente Stämme stellen weltweit ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit dar.

Zur kalkulierten Therapie der Gonokokken-Infektion kommen aktuell gemäß gültiger nationaler und internationaler Leitlinien Ceftriaxon bzw. Cefixim als Monotherapie oder in Kombination mit Azithromycin zum Einsatz. Ein wichtiger Bestandteil der Gonokokken-Überwachungssysteme ist daher speziell das Monitoring von Ceftriaxon- und Azithromycin-Resistenzen.

Insbesondere die Resistenz gegenüber Azithromycin hat in den letzten Jahren weltweit rapide zugenommen. Dies konnte auch in Österreich beobachtet werden: Im Jahr 2017 lag die Resistenzrate nach den damals gültigen Richtlinien bei 4 % und stieg im Jahr 2018 auf 12 % an. Nach einer stabilen Phase 2019 und 2020 mit einem Anteil von 14 % resistenter Isolate kam es 2021 (20 %) und 2022 (28 %) erneut zur deutlichen Zunahme der erworbenen Azithromycin-Resistenzen. Nachdem im Jahr 2020 erstmalig bei zwei Stämmen eine high-level Resistenz gegenüber Azithromycin in Österreich nachgewiesen wurde, konnte diese auch in den darauffolgenden Jahren bei einzelnen Isolaten detektiert werden (2021 ein Isolat, 2022 drei Isolate).

Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren in mehreren europäischen Ländern sporadisch Ceftriaxon-resistente Stämme identifiziert. Im Jahr 2022 gab es unter den an der Nationalen Referenzzentrale für Gonokokken getesteten Stämmen erstmals ein Ceftriaxon-resistentes Isolat. Zusätzlich wurde bei diesem Isolat eine high-level Azithromycin-Resistenz sowie Resistenzen gegenüber Cefixim, Ciprofloxacin und Tetrazyklin festgestellt (Extensively drug-resistant, XDR). Es ist global der erst zweite Stamm, bei dem eine Ceftriaxon-Resistenz in Kombination mit high-level Azithromycin-Resistenz detektiert wurde. Anamnesisch ließ sich erheben, dass dieser Stamm in Südost-Asien erworben wurde.

XDR N. gonorrhoeae-Stämme stellen global ein großes Problem für die öffentliche Gesundheitsversorgung dar. Sie bergen das Risiko eines Behandlungsversagens und damit einhergehender Komplikationen für die betroffenen Patient:innen und darüber hinaus gefährden sie die Kontrolle der Gonorrhoe auf Ebene der öffentlichen Gesundheit. Eine engmaschige Überwachung der Resistenzlage auf nationaler Ebene mit Austausch auf internationaler Ebene ist daher unabdingbar.

Die folgenden Diagramme zeigen die Entwicklung der Antibiotikaresistenz im zeitlichen Verlauf (Prozentueller Anteil der Ergebnisse der in vitro Resistenztestung von Gonokokken-Isolaten pro Jahr von 2016-2022). Die Azithromycin-Resistenz ist nach dem jeweils gültigem Grenzwert bzw. ECOFF (bis 2019 EUCAST MHK 0,5 µg/ml, ab 2019 ECOFF 1 µg/ml) interpretiert. Im Jahr 2016 erfolgte keine Testung der Empfindlichkeit gegenüber Tetrazyklin.

In Österreich werden alle isolierten Salmonella-Stämme an die Nationale Referenzzentrale für Salmonellen (NRZS) gesandt. Dies betrifft sowohl aus humanmedizinischem Untersuchungsmaterial (z. B. Stuhl, Blut, Abstriche etc.) gewonnene Salmonella-Stämme als auch Isolate aus veterinärmedizinischem Material und Lebensmittelproben sowie Futtermittel- und Umweltproben.

An der NRZS erfolgen bei allen Isolaten neben einer Serotypisierung und biochemischen Differenzierung auch eine Resistenztestung. Die Auswahl der Antibiotika erfolgt entsprechend den aktuellen Vorgaben des ECDC. Aufgrund epidemiologischer Kriterien werden auch Antibiotika getestet, die für die Therapie nicht geeignet sind. Zur Erkennung von Low-Level Ciprofloxacin-Resistenzen wird entsprechend den EUCAST-Vorgaben Pefloxacin anstelle von Ciprofloxacin eingesetzt.

Die Therapie einer „normalen“ Durchfallerkrankung durch Salmonellen besteht primär aus Flüssigkeit- und Elektrolytersatz. Es bedarf keiner antibiotischen Therapie, da diese weder die Schwere noch die Dauer der Erkrankung bzw. Keimausscheidung verändert. Der Einsatz von Antibiotika ist aber notwendig bei schweren Verläufen (z. B. blutiger Durchfall), wenn Säuglinge oder ältere Menschen betroffen sind oder es sich um eine über den Durchfall hinausgehende Erkrankungen (z. B. Gelenksentzündung, Sepsis) handelt.

Antibiotikaresistenz – humane Isolate

Die Resistenzraten bei humanen Salmonella-Stämmen haben sich in Österreich in den letzten Jahren – bedingt durch den starken Rückgang der zumeist voll empfindlichen S. Enteritidis-Isolate – deutlich nach oben verschoben.
Im Jahr 2022 lagen die Resistenzraten gegenüber mehreren Antibiotika (Ampicillin, Sulfonamide, Tetracyclin) – teilweise deutlich – über 15 % (siehe Tabelle). Ursache dafür ist vor allem das gehäufte Auftreten von multiresistenten S. Typhimurium-Stämmen. Aufgrund des gehäuften Vorkommens von Nalidixinsäure-/Low-Level Ciprofloxacin-resistenten S. Enteritidis- und S. Infantis-Isolaten lag die Low-Level Ciprofloxacin-Resistenzrate bei 20,9 %. Der Anteil der multiresistenten Isolate (definiert als Resistenz gegenüber drei oder mehr Antibiotikaklassen) lag bei 17,2 %.

Oftmals sind die Resistenzraten auch Ausdruck für das gehäufte Auftreten eines bestimmten Klons. So sind die ungewöhnlich hohen Nalidixinsäure-/Low-Level Ciprofloxacin Resistenzen (> 36 %) im Jahr 2019 auf einen Ausbruch mit mehr als 300 mikrobiologisch bestätigten Erkrankungsfällen verursacht durch einen Nalidixinsäure-/Low-Level Ciprofloxacin-resistenten S. Enteritidis Stamm in polnischen Eiern zurückzuführen.

Tabelle: Resistenzanteil aller humanen Salmonella-Erstisolate, Österreich, 2000 – 2022 (Anmerkung: nicht alle getesteten Antibiotika angeführt. Die Anzahl an resistenten Isolaten ist in Klammern angegeben.)

Bakterien der Gattung Campylobacter zählen weltweit zu den wichtigsten Erregern von bakteriellen Durchfallerkrankungen. Jährlich werden in Österreich 6.000-7.000 Fälle von Campylobacteriose gemeldet, nahezu 90 % aller Infektionen werden von Campylobacter jejuni verursacht, zweithäufigste Spezies ist Campylobacter coli. In der Regel ist die Durchfallerkrankung selbstlimitierend und bedarf keiner antibiotischen Therapie. Unter gewissen Umständen – wie z. B. bei schwerem Krankheitsbild oder unter Immunsuppression – kann die Gabe von Antibiotika zur Therapie einer Campylobacter-Infektion erforderlich sein.

Die Überwachung der Antibiotikaresistenz bei Campylobacter erfolgt im Humanbereich, in Nutztieren und in als Infektionsquelle bedeutsamen Lebensmitteln, entweder im Rahmen der EU-weiten Überwachung von Zoonoseerregern (Durchführungsbeschluss (EU) 2020/1729) oder eines nationalen Surveillance-Programms der Referenzzentrale. Jährlich wird hierzu eine bestimmte Anzahl an Isolaten der beiden häufigsten Spezies auf die für den Einsatz im humanmedizinischen Bereich relevanten antimikrobiellen Wirkstoffklassen getestet.

In allen Bereichen lässt sich seit Jahren eine sehr hohe bis extrem hohe Resistenz gegenüber Fluorochinolonen – der Anteil von resistenten humanen C. jejuni-Isolaten stieg von 52,1 % in 2007 auf 80,1 % in 2022 - und eine hohe bis sehr hohe, bei Schweinen sogar extrem hohe Resistenz gegenüber Tetrazyklinen feststellen (Abb. 1 und Abb. 2). Lange Zeit galten Fluorochinolone als Mittel der Wahl für die Therapie von schweren Campylobacter-Infektionen. Aufgrund der nunmehr in vielen Ländern hohen Resistenzraten gegenüber dieser Wirkstoffklasse stellen andere Wirkstoffe wie Makrolide (Azithromycin) bevorzugte Therapieoptionen dar. Während in manchen Ländern der EU bei humanen klinischen Isolaten zum Teil mittlere bis hohe Resistenzraten gegenüber Makroliden registriert werden, wird in Österreich seit Jahren eine stabile niedrige Resistenz beobachtet, das 5-Jahres-Mittel (2018-2022) beträgt für aus klinischen Humanproben isolierte C. jejuni 0,2 % und für C. coli 3,1 % (Daten Referenzzentrale, unveröffentlicht). Keine Resistenz bzw. niedrige Resistenzraten werden im Allgemeinen für Gentamicin beobachtet.

Im Jahr 2022 betrug der Anteil an aus Patienten isolierten multiresistenten C. jejuni und C. coli 0,7 % bzw. 1,2 % (Daten Referenzzentrale, unveröffentlicht). Des Weiteren erfordert das in Asien und Europa beobachtbare Auftreten einer horizontal übertragbaren High-Level-Makrolidresistenz eine intensivierte Überwachung. In Österreich wurde eine dafür verantwortliche Resistenzdeterminante, erm(B), bisher nur in einzelnen Patient:innen-Isolaten nachgewiesen. Verstärkte Aufmerksamkeit bedarf in Zukunft auch die vereinzelt in Patient:innen-Isolaten beschriebene Carbapenem-Resistenz sowie der Hinweis auf eine mögliche erhöhte Resistenz gegenüber Ertapenem in Isolaten aus manchen Nutztierpopulationen in der EU, welche derzeit Gegenstand von laufenden Untersuchungen ist.

Referenzen:

AURES 2020, AURES 2021

Jahresbericht 2022 der Referenzzentrale für Campylobacter

The European Union Summary Report on Antimicrobial Resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2020/2021 https://doi.org/10.2903/j.efsa.2023.7867